2. Номенклатура, классификация, биосинтез и катаболизм гормонов.
Не существует единого принципа классификации и номенклатуры гормонов. Хотя химическая природа почти всех их выяснена и каждому из них может быть дано точное название в соответствии с его структурой, более приемлемой оказалась тривиальная номенклатура. Объясняется это тем, что химические названия многих гормонов необычайно громоздкие и сложные, а в случаях гормонов-белков или полипептидов практически неприемлемы. Тривиальные названия могут отражать происхождение гормона, т. е. место его образования. Примерами таких гормонов служат инсулин (от лат. insula– островок), тимозин – гормон тимуса, паратирин, секретируемый паратиреоидными железами. В некоторых случаях в названии гормонов отражена их функция (вазопрессин, кальцитонин, глюкагон и др.)
Неоднозначной оказалась номенклатура гормонов гипоталамуса, открытых в 1971 – 75 г. г. Эти вещества контролируют выработку гормонов гипофиза. Вначале они получили наименование нейрогормонов, затем рилизинг-факторов (от англ. release– освобождать) и лишь позже либеринов. Гормоны с противоположным действием назвали ингибирующими факторами, или статинами. Теперь принято в первой части названия произносить соответствующий гормон гипофиза и добавлять окончания «либерин» или «статин». (см. табл. 2.1) Иногда пользуются аббревиатурой прежних названий.
Номенклатура гормонов гипоталамуса.
Тропные гормоны гипофиза имеют тройственную номенклатуру. Реже используются громоздкие названия этих гормонов или аббревиатура. Чаще рекомендуют применять лаконичные их аналоги. (см. табл. 2.2)
Номенклатура тройных гормонов передней и средней долей гипофиза.
α, β, γ-меланоцитостимулирующие гормоны
Существует и несколько принципов классификации гормонов.
Анатомический – предусматривает деление эндокринных желез на т. п. центральные и периферические.
К первым относятся эпифиз, гипоталамус, гипофиз, ко вторым – все остальные.
В эпифизе вырабатывается мелатонин – ингибитор синтеза гонадотропинов в гипофизе и адреногломерулотропин, который, возможно, стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников.
Гипоталамус является местом биосинтеза регуляторов функции гипофиза. (см. табл. 3.1)
Здесь также синтезируются вазопрессин и окситоцин в виде пептидов-предшественников, которые по аксонам нейронов поступают в нейрогипофиз, а там методом ограниченного протеолиза превращаются в активные гормоны.
Гипофиз секретирует тропные гормоны (см. табл. 2.3), регулирующие широкий спектр физиологических функций в организме.
Гормоны периферических желез представлены в таблице 2.3.
Общие сведения о гормонах периферических эндокринных желез.
Названия желез, их зон, клеток
эпителиальные фолликулярные клетки
светлые парафолликулярные клетки («С»-клетки)
Мозговая часть надпочечников
островки Лангерганса (около 1
Втом числе от всей массы островков составляют:
клетки theca interna («тека»)
в) Желтое тело, образующееся
Трийодтиронин (L-3, 5, 3′-трийодтиронины)
Тироксин (3, 5, 3′, 5′-тетрайодтиронин)
Паратирин (паратиреокрин, паратгормон, паратиреоидный гормон, гормон паращитовидных желез)
Минералокортикоиды (альдостерон, 11-дезоксикортикостерон)
Глюкокортикоиды (кортизол, 17-гидрокортизон, кортизон, кортикостерон)
Гормоны типа андрогенов (дегидроэпиандростерон, андростендион)
Катехоламины (адреналин и норадренали)
1. Андрогены (андростендион, тестостерон, частично превращающийся в клетках-мишенях в 5α-дигидростерон)
Андрогены, мигрирующие через базальную мембрану в клетки гранулеза и там с участием ароматидного ферментного комплекса превращающиеся в эстрогены (эстрадион, эстрон, эстрион)
5. Хорионический гонадотропин
Однако классификация гормонов в зависимости от места их происхождения оказалась несостоятельной. Есть случаи, когда одни и те же гормоны синтезируются несколькими железами. Они синтезируются в одних, а секретируются другими эндокринными органами (вазопрессин, окситоцин).
По химической природе гормоны и гормоноиды представляют собой довольно разные химические соединения, но в основном они делятся на три группы.
1. Гормоны белковой природы:
а) гормоны-белки (лютотропин, фоллитропин, тиреотропин, соматотропин, инсулин и др.)
б) гормоны-пептиды (кортикотропин, вазопрессин, окситоцин, гормоны гипоталамуса, ангиотензин, кинины и т. д.)
в) гормоны – производные белкового обмена, например, производные аминокислот (адреналин, йодтиронин, мелатонин)
2. Гормоны стероидной природы – производные холестерола. Различают две их разновидности:
а) гормоны с интактным стероидным ядром (состоят из 4-х колец – A,B,C,Dциклопентанпергидродгенантрена), вырабатываемые в коре надпочечников глюкокортикоидами (кортизол, кортизон, кортикостерон) и минералокортикоидами (альдостерон, дзоксикортикостерон), в гонадах андрогенами (тестостерон) и эстрогенами (эстриол, эстрадиол, эстрон), в плаценте прогестинами (прогестерон)
б) стероиды с разорванным β-стероидным кольцом, представлены гормональными формами витамина D1, 25-дигидроксикальциферолом (1, 25(ОН)2D3) и 24, 25-дигидроксикальциферолом (24, 25(ОН)2D3)
3. Эйкозаноиды – продукты превращения полиненасыщенных (С20:Δ n ) жирных кислот (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, простациклины).
По биологической активности гормоны делятся на пять групп.
1. Гормоны, регулирующие обмен углеводов, липидов, белков, аминокислот (йодтиронин, инсулин, глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды).
2. Гормоны, регулирующие водно-солевой обмен (минералокортикоиды, вазопрессин, АНФ, компоненты ренин-ангиотензивной системы.
3. Гормоны, действующие не фосфорно-кальциевый обмен (паратирин, кальцитонин, 1, 25(ОН)2D3, 24, 25(ОН)2D3, каротин).
4. Гормоны, реализующие репродуктивные функции (андрогены, эстрогены, прогестины).
5. Гормоны, влияющие на функциональное состояние эндокринных желез (рилизинг-факторы гипоталамуса, тропные гормоны гипофиза).
По растворимости гормоны делятся на:
1. Гидрофильные, растворимые в воде.
2. Липофильные (гидрофобные), растворимые в неполярных растворителях.
К гидрофильным относятся гормоны белково-пептидной природы, адреналин.
Липофильными являются стероидные гормоны, йодтиронин, с определенными допущениями ретиноевая кислота и регулятор некоторых процессов оксид азота (NO˙).
Биосинтез гормонов происходит обычно так же, как и образование аналогичных им веществ в неэндокринных тканях. Отличия состоят лишь в том, что секреторные клетки как правило синтезируют те или иные гормоны с целью поставки их на экспорт. Они обладают для этого аппаратом секреции, реализующим свою функцию при поступлении соответствующих сигналов.
Биосинтез белково-пептидных гормонов включает те же этапы, что и у любых других белков. Транскрипция и посттранскрипционный процессинг обеспечивают образование в ядре мРНК. На рибосомах в цитоплазме обычно синтезируются белки-предшественники. Последние мигрируют в аппарат Гольджи, одновременно претерпевая серии различных посттрансляционных превращений. В виде сформировавшихся гормонов они накапливаются и хранятся в секреторных гранулах до тех пор, пока не поступят соответствующие сигналы об их высвобождении.
Превращение белков-предшественников в активные гормоны обычно происходит методом ограниченного протеолиза. Белки или расщепляются на несколько отдельных молекул, или постепенно укорачиваются, образуя в конце концов, дееспособный гормон. Этот процесс порой происходит и в секреторных гранулах, но может осуществляться и после его секреции во внеклеточный матрикс. Например, в передней и промежуточной долях гипофиза синтезируется белок проопиомеланокортин (Mr28,5 кДа, 265 аминокислотных остатков). Из него ограниченным протеолизом синтезируется кортикотропин. Вместе с тем в нем есть аминокислотные последовательности, обеспечивающие биосинтез и других гормонов, а именно, α, β, γ-меланотропинов, β, γ-липотропинов, α, β-эндорфинов, мет-эпкедалина (рис. 2.1).
γ-меланотропин прокортикотропин β-липотропин
(12 АМК остатков) (91 АМК остаток)
кортикотропин γ-липотропин β-эндорфин
(
39 АМК остатков) (59 АМК остатков) (30 АМК остатков)
α-меланотропин β-меланотропин γ-эндорфин
(13 АМК остатков) (17 АМК остатков) (14 АМК остатков)
α-эндорфин (13 АМК остатков)
мет-эпкедалин (4 АМК остатка)
Рис. 2.1. Схема образования гормонов передней и средней долей гипофиза методом органического протеолиза из проопиомеланокортина.
Паратгормон вырабатывается в виде большой молекулы-предшественника-препрогормона, содержащего 115 аминокислотных остатков. В эндоплазматическом ретикулуме от него отщепляется 25 аминокислотных остатков. Образовавшийся прогормон в аппарате Гольджи превращается в зрелый гормон, включающий 84 аминокислотных остатка (паратирин 1 – 84). Паратгормон упаковывается и хранится в секреторных гранулах (везикулах).
Белки, полипептиды, находящиеся в этих везикулах, высвобождаются путем экзоцитоза, при котором происходит слияние пузырьков с плазматической мембраной и выход содержимого во внеклеточный матрикс.
Аминокислоты не только являются структурными единицами гормонов белково-пептидной природы, но и могут служить субстратами биосинтеза таких гормонов, как адреналин, йодтиронин, мелатонин.
Адреналин синтезируется из незаменимой аминокислоты фенилаланина. Последний в монооксигеназной реакции превращается в тирозин. А еще раз гидроксилируясь, он становится дигидрооксифенилаланином (ДОФА). Далее ДОФА декарбоксилируется и превращается в дофамин. Еще одно гидроксилирование приводит к образованию адреналина, а его метилирование, осуществляющееся преимущественно в цитоплазме и гранулах хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников, приводит к образованию адреналина (рис. 2.2).
Рис. 2.2. Схема биосинтеза катехоламинов в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников. ТГБП – тетрагидробиоптерин; ДГБП – дигидробиоптерин; ПАЛФ – пиридоксальфосфат; SAL—S – аденозилметионин; SAF—S – аденозилгомоцистеин.
Тиреоидные гормоны также являются производными тирозина (рис. 2.3).
Рис. 2.3. Химическая природа гормонов щитовидной железы – йодтиронинов.
Их биосинтез происходит в фолликулярных клетках и коллоиде, заполняющем полости фолликулов щитовидной железы. В клетках синтезируется белок гликопротеин, получивший название тиреоглобулин ( Mr660 кДа). Он содержит 115 остатков тирозина. Из него позже получаются йодтиронины. Сюда же поступает и активируется йод, используемый для образования этих гормонов (рис. 2.4).
Последовательность событий при этом следующая:
1. Поглощение йода клетками вторично активным транспортом с участием Na + , К¯-АТФ-азы.
2. Активирование йода в реакции:
e ¯ (2e ¯ )···········→ H2O2
IТиреойодидпироксидазаI 0 (I + )
Его поступление в коллоид.
3.Биосинтез тиреоглобулина на рибосомах.
4. Экзоцитоз тиреоглобулина в коллоид.
5. Йодирование тирозилов в тиреоглобулине с образованием йодтиреоглобулина.
6. Эндоцитоз йодтиреоглобулина обратно в клетки.
7. Гидролитическое расщепление йодтиреоглобулина лизосомальными протеиназами и образование йодтиронинов (трийодтиронина, Т3и тироксина, Т4).
Синтез и секреция Т3, Т4находятся под контролем тиреотропина из аденогипофиза. В крови йодтиронины образуют комплексы с белками (транстиретином (ТСБ), альбуминами, α1-глобулинами (ТСГ)) и лишь небольшая часть из них остается свободной.
В щитовидной железе образуется ≈ 15% циркулирующего в крови Т3. Остальной трийодтиронин образуется при монодейодировании тироксина, происходящем преимущественно в печени.
Биологическая активность обусловлена свободной фракцией гормонов. Количество свободного Т3в крови в 3 – 5 раз выше, чем Т4, а его аффинность к рецепторам в клетках-мишенях в 10 раз выше, чем у Т4. Все это объясняет значительное преобладание биологических эффектов у Т3по сравнению с Т4, хотя его время полужизни вдвое меньше. Коллоид фолликула
Т
иреоглобулин Тирозинйодиназа Йодтиреоглобулин
Йодирование
тиреоглобулина I 0 (I + )
Цитоплазма фолликулярной клетки
I ¯ тирейодидпероксидаза I 0 (I + )
Рис. 2.4. Схема биосинтеза и секреции йодтиронинов в эпителиальной клетке стенок фолликулов щитовидной железы. ПМ – плазматическая мембрана, Т3 – трийодтиронин, Т4 – тетрайодтиронин (тироксин), ТСБ – тиронинсвязывающий белок (транстиретин), ТСГ – тироксинсвязывающий глобулин (α1-глобулин).
Из аминокислоты триптофана в эпифизе синтезируется мелатонин. Промежуточным продуктом является серотонин. Он вначале ацетилируется с участием серотонин-N-ацетилтрансферазы, и затем метилируется под действием метилтрансферазы (рис. 2.5)
Источник