Методы определения наследственной природы болезней

23. Основные методы диагностики наследственных заболеваний человека, принципы терапии и профилактики.

В отношении человека, как объекта генетических исследований существует две точки зрения:

Одни полагают, что человек является крайне неблагоприятным объектом генетических исследований.

Другие, наоборот, находят в человеке много преимуществ.

Генеалогический (генеалогия – греч. genealogia; от genea рождение, происхождение, поколение + logos слово, изложение – установление родственных связей между индивидумами в пределах одного поколения или в ряду поколений, или родословная) – метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. В медицинской генетике его часто называют клинико-генеалогическим, так как речь идет об изучении патологических признаков в семье с помощью клинических приемов обследования. Он относится к наиболее универсальным методам в генетике человека. Этот метод используется для установления наследственного характера признака, определения типа наследования и пенетрантности гена, при анализе сцепления генов и картирования хромосом, при изучении интенсивности мутационного процесса, при расшифровке механизмов взаимодействия генов, при медико–генетическом консультировании. Суть этого метода сводится к выяснению родственных связей и к прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних, прямых и непрямых родственников. Он включает два этапа: составление родословных и генеалогический анализ.

Близнецовый метод – исследование генетических закономерностей на близнецах. Он был предложен Gallon в 1875 г. При использовании этого метода производится сопоставление монозиготных близнецов сдизиготными, партнеров монозиготных пар между собой, данных анализа близнецовой выборки с общей популяцией.

оценки соотносительной роли наследственности и среды в развитии признака;

установления наследственного характера признака и определения пенетрантности гена;

оценки действия некоторых внешних факторов: лекарственных препаратов, методов воспитания, обучения.

Популяционно-статистический метод основан на использовании наследственных признаков в больших группах населения из одной или нескольких популяций, в одном или нескольких поколениях. Изучаются выборки из конкретных популяций с применением статистической обработки полученного материала. Этот метод используется для изучения:

Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении хромосом. Его начали широко использовать в генетике человека только с 20–х годов XX века для:

диагностики хромосомных болезней,

составления карт хромосом,

изучения мутационного процесса,
решения некоторых эволюционных проблем в генетике человека,
изучения нормального хромосомного полиморфизма в человеческой популяции.

Методы генетики соматических клеток. Поскольку соматические клетки содержат весь объем генетической информации, на них можно изучать генетические закономерности целостного организма. Соматические клетки человека характеризуются 5 основными свойствами, позволяющими их использовать в генетических исследованиях:

быстрое размножение их на питательных средах, что позволяет получать необходимое их количество для анализа,
они подвергаются клонированию – можно получать генетически идентичное потомство,
разные клетки могут сливаться, образуя гибридные клоны,
легко подвергаются селекции на специальных питательных средах,
хорошо и долго сохраняются при глубоком замораживании.

Массовое «просеивание» новорожденных на наследственные дефекты обмена веществ.

Пренатальная диагностика.

Медико-генетическое консультирование.
Контроль за мутагенной опасностью факторов окружающей среды.

Массовое «просеивание« новорожденных на наследственные болезни обмена веществ наряду с другими методами является основой профилактики наследственных болезней в популяциях. «Просеивание» (аналог – «скрининг») означает предположительное выявление недиагностированной ранее болезни с помощью тестов, обследований или других процедур, дающих быстрый ответ.

Пренатальная диагностика осуществляется с помощью разных методов исследования в I и II триместрах беременности. В ней нуждается 10–15% семей, обращающихся в медико–генетическую консультацию. Показания к проведению пренатальной диагностики:

пожилой возраст родителей,
гетерозиготное носительство хромосомной аномалии,
предыдущее рождение ребенка с болезнью Дауна, врожденными пороками развития или умственной отсталостью,
Х–сцепленная патология,
наследственные дефекты метаболизма,
тератогенные воздействия.

ультразвуковое исследование (врожденные пороки развития),

фетоскопия используется для взятия образцов крови, кожи или других органов плода (показания – токсоплазмоз, вирусная краснуха, гемофилия, талассемия, осложнения связанные с самопроизвольным прерыванием беременности),

фетоамниография использовалась до появления УЗИ для диагностики врожденных пороков развития костной системы, спинномозговых и пупочных грыж и особенно атрезий желудочно–кишечного тракта. Использование контрастных веществ вызывает осложнения как у беременной, так и у плода,
диагностический амниоцентез (в сроки 14–20 недель беременности) – это акушерско–хирургическая процедура, позволяющая получить амниотическую жидкость для последующих лабораторных исследований (в 1–2% случаев после амниоцентеза наблюдается гибель плода). Амниотические клетки используют для культивирования и цитогенетических исследований, для диагностики лизосомных болезней, альфа–фетопротеина, для диагностики более 60 форм наследственных ферментопатий,
диагностическая биопсия хориона (хориоцентез). Оптимальный срок для биопсии – 17–я неделя беременности, а результаты, связанные с культивированием амниотических клеток, могут быть получены спустя 3–5 недель. Используют 3 основных методики получения биоптата хориона: с помощью щипцов, методом эндоцервикальной аспирации и с помощью браши (по типу лабораторного ершика для пробирок). Этот метод используют для диагностики хромосомных и биохимических (молекулярных) нарушений.

Медико-генетическое консультирование включает:

выявление наследственной формы патологии на основании осмотра больного, составления родословной, цитологических, биохимических, кариологических и других методов диагностики наследственных болезней,

определение степени риска появления потомства с наследственными дефектами развития у лиц из семей, отягощенных наследственной патологией, вступающих в брак и желающих иметь детей. В обоснованных случаях рекомендуется воздержаться от заключения брака,

выявления нарушений в геноме, обменных процессов у плода с помощью методов пренатальной диагностики с возможным дальнейшим прерыванием беременности, если риск рождения больного ребенка достаточно высок. Однако, принятие окончательного решения о прерывании или сохранении беременности остается за супругами,
искусственное осеменение от генетически здорового донора применимо в тех случаях, когда рождение здорового потомства невозможно из-за доминантного характера наследования патологии.

Контроль за мутагенной опасностью факторов окружающей среды осуществляют генетики, экологи, врачи гигиенического профиля, учитывая естественный фон радиации и его колебания, дрейф мутаций и т.п.

Симптоматическое лечение – хирургическое лечение расщелины верхней губы и твердого неба, сросшихся пальцев, коррегирующие линзы при близорукости и др.

Патогенетическая терапия – воздействие на те механизмы, которые формируют наследственное заболевание:

заместительная терапия – восполнение недостающего компонента (введение инсулина при сахарном диабете, свертывающих факторов при гемофилии и т.д.) или удаление части железы при гиперфункции;
когда повышен синтез тех или иных веществ, то уменьшают их образование путем применения медикаментов, угнетающих их образование;
диетотерапия – при нарушении расщепления тех или иных веществ (галактозы, фенилаланина) их исключают из диеты;
медикаментозное лечение направлено на удаление продуктов, избыточно накапливающихся в организме. Например, при поражении печени в ней накапливаются ионы меди, поэтому применяют ионообменные смолы, которые препятствуют всасыванию меди в кишечнике.

Генная инженерия – это направление исследований в молекулярной биологии и генетике, конечной целью которого является получение с помощью лабораторных методов организмов с новыми комбинациями наследственных свойств. В основе лежит целенаправленное манипулирование с фрагментами нуклеиновых кислот, т.е. конструируются из различных фрагментов генетического материала нужные фрагменты и вводятся в реципиентный организм.

Источник

4. Методы определения наследственной природы болезней и аномалий развития

Генеалогический метоз, основанный на составлении родословных таблиц с помощью принятых в генетике символов, позволяет выявить наследственный характер изучаемого признака или болезни и установить тип наследования (доминантный, рецессивный, сцепленный с полом). Доминантные признаки и болезни наследуются по прямой линии (от родителей к детям, из потомства в потомство и проявляются как у гомозигот так и у гетерозигот); рецессивные – не по прямой линии, с перерывами, проявляются только в гомозиготном состоянии.

Близнецовый метод (сопоставление внутрипарной конкордантности – идентичности признаков или форм патологии у одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в одинаковых и разных условиях среды) позволяет выявить относительную роль наследственности и среды в развитии анализируемого патологического явления. Высокая конкордантность однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях, по изучаемому признаку свидетельствует в пользу его наследственной природы. О решающем значении в развитии той или иной конкретной формы патологии факторов окружающей среды говорит высокая конкордантность разнояйцевых близнецов, особенно живущих в одинаковых условиях.

Демографический (статистический) метод основан на статистическом анализе заболеваемости изолятов – группы людей (не менее 50 человек), которые в силу географических условий, религиозных или племенных традиций вынуждены часто вступать в близкородственные браки. Последние значительно увеличивают вероятность встречи двух одинаковых патологических рецессивных генов и рождения детей, гомозиготных по данному признаку. Вредность браков между близкими родственниками проявляется в большей частоте возникновения рецессивных форм патологии, преждевременных родов, числа мертворождений и ранней детской смертности, поскольку летальные и полулетальные гены, детерминирующие эти явления, также относятся к категории рецессивных.

Кариологический или цитогенетический метод – метод изучения кариотипа (структурной организации ядра, характеризующейся количеством и строением хромосом) в делящихся клетках пациента позволяет выявить и определить характер хромосомных болезней, в основе которых лежат генные мутации и хромосомные абберации.

Метод исследования полового хроматина (телец Барра) в лейкоцитах и эпителии больного также позволяет выявлять больных с хромосомными заболеваниями.

Половой хроматин или хроматиновое тельце, находится под оболочкой ядра, в нейтрофилах по форме напоминает барабанную палочку, образован неактивной, находящейся в состоянии спирализации Х-хромосомой. В норме один половой хроматин обнаруживается только в клетках женщин, поскольку у них 2 Х-хромосомы: одна активная и одна в состоянии спирализации. Выявление полового хроматина в клетках мужского организма, равно как увеличение числа или отсутствие полового хроматина в клетках женского организма позволяет, наряду с результатами кариологического метода исследования, определить виды хромосомных болезней, связанных с изменением числа половых хромосом (синдром Клайнфельтера, трисомия-Х, синдром Шерешевского-Тернера и др.).

Выявлению ряда серьезных наследственных болезней способствует биохимический метод, основанный на определении биохимических отличий в составе мочи, крови. Так, обнаружение в эритроцитах крови больного Н_вS позволяет диагностировать у него серповидно-клеточную анемию, определение в моче феникпировиноградной кислоты используется для диагностики фенилкетонурии.

Изучению природы и закономерностей развития наследственных форм патологии способствует и экспериментальный метод исследования, для чего выявляют и создают условия для размножения животных с различного рода наследственными дефектами, аналогичными тем, которые присущи человеку. Собаки болеют гемофилией, у кроликов встречается ахондроплазия, у мышей гипофизарная карликовость, ожирение и т.д.

Источник