Препараты белково пептидной природы

Пептидная фармакогеномика как будущее интегративной медицины

В последние годы пептиды всё шире применяются в различных областях — от стимуляции регенерации тканей до регуляции иммунной функции организма в борьбе с бактериальными и вирусными инфекциями.

Введение

Самым известным и самым «старым» на фармацевтическом рынке лекарственным пептидным препаратом является инсулин. Пептидную природу имеют и многие лекарственные средства для лечения заболеваний женской половой системы, гипертонии, гормоны роста.

Американским управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) к 2019 году на территории США было одобрено более 190 пептидов. Сфера применения — от диагностики (пептиды используются как биомаркеры с целью выявления ишемического инсульта или рака лёгких) до вакцинации. Однако больше всего различных пептидов содержится сегодня в косметической продукции.

Пептидная теория строения белка, как и сам термин «пептиды», была предложена немецким химиком и нобелевским лауреатом Германом Эмилем Фишером в 1902 году. Он синтезировал и квалифицировал более сорока типов белков. Долгое время исследования Фишера не находили практического применения, но в 1953 году американскому биохимику Винсенту дю Виньо удалось синтезировать пептид — окситоцин, за что через два года учёный получил Нобелевскую премию по химии.

Экзогенное введение коротких пептидов приводит к регрессии патологического процесса и нормализации функций организма.

Виды пептидов

Пептидами (от греч. πεπτος — питательный) называются вещества, молекулы которых построены из остатков α-аминокислот, соединённых в цепь пептидными (амидными C(O)NH) связями. По составу пептиды можно разделить на несколько групп:

ультракороткие, содержащие 2–4 аминокислы,
короткие, или олигопептиды, — до 20 аминокислот,
полипептиды — 20–100 аминокислот.

Соединения, содержащие сотни или тысячи мономерных звеньев аминокислот, являются белками. По способу производства пептиды делятся на натуральные и синтетические. Натуральные получают из растительного или животного сырья с помощью гидролиза или экстракции, в результате чего белки распадаются на отдельные аминокислоты или цепочки из нескольких аминокислот, которые и являются пептидами. Синтетические производят из натуральных аминокислот в определённой последовательности аминокислотных остатков, подобно детскому конструктору. Они, как правило, имеют более узконаправленное воздействие. Пептиды присутствуют во всех живых организмах (от растений до животных) и являются сигнальными молекулами, участвующими в регуляции гомеостаза на различных уровнях организации живой материи.

Винсент дю Виньо впервые продемонстрировал, что замена аминокислотных остатков в последовательности физиологически активного пептида может вызвать серьёзные изменения в биологическом поведении.

По биорегуляторному действию пептиды принято делить на несколько групп:

соединения, обладающие гормональной активностью (глюкагон, окситоцин, вазопрессин и другие) или регулирующие уровень других гормонов (Palmitoyl Tripeptide‑30 (Melatime), Acetyl Hexapeptide‑1 (Melitane) и другие),
вещества, регулирующие пищеварительные процессы (гастрин, желудочный ингибирующий пептид и другие),
пептиды, регулирующие аппетит (эндорфины, нейропептид-Y, лептин и другие),
энкефалины, соединения, обладающие обезболивающим эффектом, — опиоидные пептиды (Acetyl Dipeptide‑1 Cetyl Ester (Calmosensine), Acetyl Tetrapeptide‑15 (Skinasensil)),
органические вещества, регулирующие высшую нервную деятельность (память, обучение, чувства страха, ярости и другие),
пептиды, регулирующие артериальное давление и тонус сосудов (ангиотензин II, брадикинин и другие),
антимикробные пептиды (тионин, дрозомицин, дефензин, Acetyl Hexapeptide‑1 и другие),
геропротекторные пептиды (натуральные и синтетические пептиды эпифиза и другие),
иммуномодулирующие пептиды (Palmitoyl Tetrapeptide‑3 (Rigin), тимоген, Acetyl Dipeptyde‑3 (Bodyfensine), тималин, Thymulen TM (Acetyl Tetrapeptide‑2) и другие),
вещества, регулирующие структуру кожных покровов (миорелаксанты — Acetyl Hexapeptide‑3, Acetyl Hexapeptide‑8 (Argireline), Pentapeptide‑18 (Leuphasyl),
матриксные пептиды — Carnosine, Copper tripeptide, Trifluoroacetyl-tripeptide‑2, Tripeptide‑10 citrulline, Acetyl tetrapeptide‑5; KE (Lys-Glu, Вилон), KED (Lys-Glu- Asp, Везуген), AED (Ala- Glu-Asp, карталакс) и AEDG (Ala-Glu-Asp-Gly, эпиталон) и другие) [2].

Свойства пептидов зависят, главным образом, от их первичной структуры — последовательности аминокислот, а также от строения молекулы и её конфигурации в пространстве (вторичная структура).

В то же время деление пептидов по биологической активности условно в связи с тем, что действие многих из них не ограничивается одним направлением. Например, вазопрессин, помимо сосудосуживающего и антидиуретического действия, улучшает функции мозга и память, а популярный в космецевтике Acetyl Hexapeptide‑1 не только активирует меланогенез, но и обладает иммуномодулирующими свойствами, подавляя цитокины воспаления. Поэтому попытка некоторых косметологов разделить пептиды, используемые в производстве косметических продуктов, по их биологической активности является спорной.

Новые пептиды

С каждым годом в мире увеличивается количество фармацевтических и косметических компаний, работающих в пептидной области, появляются сотни новых продуктов с «новыми» пептидами [5].

Активно ведутся исследования в области создания пептидных продуктов с целью повышения регенерационных возможностей кожных покровов. Имеются данные, что пептид LL‑37 индуцирует возникновение клеток сосудистого эндотелия и дермы. Пептид LL‑37 способствует синтезу кератина, а Cecropin B обладает регенерирующей активностью и оказывает мощное антибактериальное действие [6]. Palmitoyl Hexapeptide‑14 стимулирует синтез коллагена и активность фибробластов [4].

Экспериментальные пептиды на сегодняшний день:

синтетический гексапептид, стимулирующий секрецию гормона роста (growth hormone-releasing peptide‑6‑GHRP06; His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2), — стимулирует продукцию коллагенов, в том числе участвующих в формировании базальной мембраны,
тройной пептидный комплекс: трипептид Arg-Gly-Ser, гексапептид [Gly-Pro-Glc]2 и димер дипептида [Cys-Gly]2, — стимулирует продукцию коллагена IV, важнейшего компонента «якорных» фибрилл, прикрепляющих эпидермис к базальной мембране. Как следствие, уменьшает выраженность морщин,
синтетический биотинилированный пептид GEKG — заметно увеличивает продукцию белков базальной мембраны (коллагена ХVII, ламинина и нидогена) в кератиноцитах и коллагена I в фибробластах,
тетрапептиды из белков молока — Met-His-IIe-Arg (MHIR) и His-IIe-Arg-Leu (HIRL) — являются активными ингибиторами тирозиназы, лимитирующего энзима в синтезе меланина меланоцитами. Перспективные агенты в борьбе с гиперпигментацией кожи,
фрагменты кисспептина Kisspeptin‑10 (Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-leu-Arg-Phe) и Kssipeptin-E (Rssipeptin 45–49, Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser) — ингибируют продукцию 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) в фибробластах. Этот энзим превращает неактивный кортизон в кортизол. Его активность увеличивается при фотостарении кожи. Ингибируют УФ-индуцированную экспрессию ММР1 в фибробластах и экспрессию противовоспалительных цитокинов IL‑6 и IL‑8. Перспективные агенты в борьбе против фотостарения кожи.

Пептиды как глобальные регуляторы

В последнее время внимание учёных ведущих стран мира привлекают исследования роли пептидов в регуляции основных функций организма, в том числе на молекулярном уровне. В связи с этим в мировой фарма цевтике появилось много новых препаратов пептидной природы. Эти препараты интересны своим природным происхождением, высокой эффективностью, возможностью использования в малых дозах, отсутствием побочных реакций.

Большой интерес также представляет изучение влияния пептидов на стволовые клетки с целью увеличения ресурса организма до генетически запрограммированного предела жизни. Среди таких препаратов важное место занимают препараты на основе пептидных комплексов, выделенных из органов и тканей животных. Речь в первую очередь идёт, конечно, о препаратах на основе ультракоротких пептидов. Их отличает от олиго- и полипептидов эпигенетическая активность, то есть возможность влиять на экспрессию заданного гена.

За основу взяты пептиды, разработанные 50 лет назад под руководством профессора Владимира Хавинсона и апробированные в течение последних десятилетий в разных странах (США, Италия, Германия, Испания, Греция, Китай, Австралия, Южная Корея, Швейцария и другие). Они представляют собой комплекс регуляторных пептидов с молекулярной массой от 2 до 10 кД или их синтетические аналоги — ультракороткие пептиды (ди-, три- и тетрапептиды).

Все пептидные биорегуляторы запатентованы в РФ, в ведущих странах Европы и Америки (более 180 патентов). Многолетние результаты экспериментального и клинического изучения пептидных препаратов свидетельствуют о геропротекторных свойствах этих веществ, что обусловлено их нормализующим воздействием на основные системы поддержания гомеостаза организма и регуляцией механизмов старения [2]. Ультракороткие пептиды восстанавливают интенсивность синтеза белков и регулируют экспрессию генов, ответственных за дифференцировку и пролиферацию клеток.

Пептидные биорегуляторы можно также рассматривать в качестве информационных регуляторов генетической стабильности. Это свойство коротких пептидов обеспечивает стабилизацию основных физиологических функций и замедление процессов старения организма [3]. Кроме того, экспериментальные и клинические исследования показали, что ультракороткие пептиды способствуют замедлению процессов старения в кожных покровах за счёт:

регуляции репликативного старения клеток,
активации пролиферации фибробластов,
синтеза коллагена, эластина и секреции экстрапинеального мелатонина,
активизации процессов ремоделирования межклеточного матрикса,
антиапоптического эффекта.

Таким образом, регуляция функции нейроиммуноэндокринной системы с помощью ультракоротких пептидов содействует нормализации гормонального статуса, самочувствия, а также оказывает видимое омолаживающее действие на структуру кожи и способствует замедлению процессов старения организма [1].

Влияние пептидов на продолжительность жизни

В клиническом исследовании, проводимом в течение 15 лет в Институте геронтологии Национальной академии медицинских наук Украины с 1992 года, приняли участие 79 пациентов пожилого возраста (60–69 лет). Они были рандомизированы в две группы, которые существенно не различались по исходным показателям — возраст, соотношение мужчин и женщин, функциональный возраст, состояние сердечно-сосудистой системы, толерантность к физической нагрузке, тяжесть заболевания и другие.

Протокол клинического исследования (сведения о смертности пациентов в разных группах) для пересчёта данных представил руководитель клинического исследования Института академик НАМН Украины Олег Коркушко. Отметим, что в протоколе не имелось данных о среднем возрасте участников, а также о долях мужчин и женщин в группах. Для математического анализа был использован ряд статистических методов. Данные статистического анализа представлены абсолютными и относительными частотами в процентах и стандартными ошибками. Для сравнения выживаемости в группах использовали критерий χ2, а также рассчитывали отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Анализ выживания (дожития) проводили при помощи метода Каплана-Мейера. Статистические решения принимались на 5%-ном уровне значимости. Анализ данных проводили на основании программного комплекса SPSS Inc.

В итоге применение сразу трёх тестов статистического анализа, позволяющих оценивать различия в группах с небольшим числом пациентов, показало однозначные статистически значимые различия между пациентами группы с базовой терапией и пациентами, получавшими дополнительно пептид эпифиза. Результаты статистического анализа свидетельствуют о безусловной эффективности пептида эпифиза по показателю снижения смертности в данном 15‑летнем исследовании. Следует также указать на полное отсутствие побочных эффектов при введении пациентам пептида эпифиза на протяжении исследования.

Были установлены главные преимущества ультракоротких пептидов по сравнению с высокомолекулярными белковыми регуляторами:

высокая биологическая активность,
проявление тканеспецифичности даже при трансдермальном введении,
отсутствие видоспецифичности и иммуногенности.

Заключение

Создание органопрепаратов, выделение физиологически активных веществ различной природы из органов животных или растений в прошлом имело целью, прежде всего, увеличение ресурса жизнедеятельности организма. Поэтому пептидная фармакология, преследуя эту же цель, но используя современные подходы к изучению молекулярных механизмов, имеет большое будущее.

Автор: Елена Крохмалёва, к. б. н., старший научный сотрудник Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии, Москва

Статью вы можете прочитать в журнале Облик. Esthetic Guide №3(42), стр. 24–27

Источник