Природные и полусинтетические цефалоспорины

27.Цефалоспорины

Природные цефалоспорины и 7-аминоцефалоспорановая кислота

Все цефалоспорины берут начало от цефалоепорина С (рис.-А) —антибиотика, выделенного в 50-х годах из культур Cephalosporium— плесеневого гриба, исследовавшегося на пред­мет образования пенициллина N. Cephalosporium образует также третий антибиотик — цефалоспорин Р, не имею­щий практического значения.

Не слишком эффективный, плохо всасывающийся при прие­ме внутрь, цефалоспорин С привлек внимание исследователей в связи с тем, что он, несмотря на структурное сходство с пенициллинами, активен в отношении штаммов S. aureus, образую­щих пенициллиназу, и более активен, чем пенициллин, в отно­шении грамотрицательных бактерий. Считали, что он может быть интересным исходным материалом для получения полу­синтетических производных. Опыт работы с пенициллином по­зволил сосредоточить усилия на получении 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) (рис. -В). 7-АЦК была получена из цефалоепорина С с помощью довольно сложной химической реакции. В отличие от пенициллинов ферментативные методы гидролиза амидной связи цепи цефалоспорина С удалось при­менить только недавно. По-видимому, это связано с особенностями структуры боковой цепи, поскольку полусинтетические цефалоспорины с различной структурой цепи легко гидролизуются ферментами.

Большая работа, проведенная по модификации 7-АЦК, позволила получить громадное количество полусинтетических цефалоспоринов(цефалотин, цефазолин)

Первым цефалоспорином, «внедренным в медицинскую прак­тику, был цефалотин, в котором аминоадипиновая кислота в боковой цепи замещена на тиенилуксусную. Цефало­тин активен в отношении стафилококков, как чувствительных, так и устойчивых к пенициллину, а также в отношении Neisse­ria и большинства штаммов E.coli, Klebsiella, Proteus mirabilis

Рис. Цефалоспорин С (А) и 7-аминоцефалоспорановая кислота (В).

28.Первичные и вторичные метаболиты

Определение

С точки зрения биогенеза антибиотики рассматривают как вторичные метаболиты. Вторичные метаболиты — это низкомо­лекулярные природные продукты, которые 1) синтезируются только некоторыми видами микроорганизмов; 2) не выполняют каких-либо явных функций при росте клеток и часто образуют­ся после прекращения роста культуры; клетки, синтезирующие эти вещества, легко утрачивают способность к синтезу в ре­зультате мутаций; 3) часто образуются в виде комплексов сходных продуктов.

Первичные метаболиты — нормальные продукты обмена клетки, такие как аминокислоты, нуклеотиды, коферменты и т. д., необходимые для роста клеток.

Взаимосвязь между первичным и вторичным метаболизмом

Изучение биосинтеза антибиотиков состоит в установлении последовательности ферментативных реакций, в ходе которых один или несколько первичных метаболитов (или промежуточ­ных продуктов их биосинтеза) превращаются в антибиотик. Не­обходимо помнить о том, что образование вторичных метаболи­тов, особенно в больших количествах, сопровождается значи­тельными изменениями в первичном метаболизме клетки, поскольку при этом клетка должна синтезировать исходный материал, поставлять энергию, например в форме АТР, и вос­становленные коферменты. Неудивительно поэтому, что при сравнении штаммов, синтезирующих антибиотики, со штамма­ми, не способными к их синтезу, обнаруживаются значительные различия в концентрации ферментов, которые прямо не уча­ствуют в синтезе данного антибиотика.

Источник

Природные и полусинтетические цефалоспорины

Цефалоспорины. Классификация цефалоспоринов. Поколения цефалоспоринов. Свойства и спектр действия цефалоспоринов.

B-Лактамное кольцо цефалоспоринов более устойчиво (по сравнению с пенициллинами) к действию b-лактамаз и других бактериальных ферментов.

Природные цефалоспорины легко модифицируются, известно множество полусинтетических препаратов. В соответствии с последовательностью внедрения в медицинскую практику различают цефалоспорины разных поколений:

I поколение цефалоспоринов (цефазолин, цефадроксил, цефалексин и др.);
II поколение цефалоспоринов (цефуроксим, цефа-мандол и др.);
III поколение цефалоспоринов (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон и др.);
IV поколение цефалоспоринов (цефепим, цефпиром).

Цефалоспорины активны против многих грамположительных и грамотрицательных бактерий и препараты каждого последующего поколения обычно имеют более широкий спектр действия.

Цефазолин, цефадроксил активны против грамположительнои микрофлоры, в том числе против продуцентов b-лактамаз; к ним могут быть резистентны энтерококки.
Цефуроксим, цефамандол активны в отношении тех же микроорганизмов, что и препараты первого поколения, а также эффективно подавляют энтеробактерии, гемофилов и нейссерии.
Цефтазидим, цефоперазон активны также против синегнойной палочки и других неферментирующих бактерий.
Цефокситин, цефотетан также эффективны при инфекциях, вызванных бактероидами; цефотетан проявляет пролонгированный эффект.

— Вернуться в оглавление раздела «Микробиология.»

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Источник

86. Антибиотики. Цефалоспорины. Поколения цефалоспоринов. Спектр действия. Фармакокинетика. Механизм действия. Применение. Карбапенемы.

К цефалоспоринам относится группа природных и полусинтетических анти­биотиков, имеющих в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК).Важными отли­чительными особенностями цефалоспоринов являются их устойчивость к пени-циллиназе и широкий спектр антимикробного действия.

Цефалоспорины I поколения обладают широким спектром действия с преиму­щественным влиянием на грамположительную флору и сопоставимы по спектру и силе действия с аминопенициллинами. Основной особенностью препаратов этого поколения является их высокая антистафилококковая активность, в том числе против р-лактамазообразующих штаммов. Цефалоспорины I поколения действуют на некоторые грамотрицательные бактерии (кишечную палочку и клебсиелл), но разрушаются р-лактамазами грамотрицательных микроорганизмов. К препаратам I поколения первично резистентны синегнойная палочка, протей, энтерококки и бактероиды.

Цефалоспорины I поколения применяются при тонзиллофарингите, инфек­циях кожи и мягких тканей, а также для профилактики послеоперационных ос­ложнений.

Цефазолин (Кефзол) при парентеральном введении хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо — через ГЭБ. Создает высокие концентра­ции в плазме крови. Выделяется почками в неизмененном виде.

Цефалексин (Кефлекс) по спектру активности близок к цефазолину, но хуже действует на грамотрицательные бактерии. Хорошо всасывается из желу­дочно-кишечного тракта, но высоких концентраций в крови и большинстве ор­ганов и тканей не создает. Терапевтическая концентрация в крови после одно­кратного введения сохраняется в течение 4—6 ч.

Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения более высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (ки­шечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл). Препараты этого поколения бо­лее устойчивы к действию р-лактамаз грамотрицательных бактерий. Как и цефа­лоспорины I поколения, не действуют на синегнойную палочку.

Цефалоспорины II поколения применяются при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей, инфек­циях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также для периоперационной ан-тибиотикопрофилактики в хирургии.

Цефуроксим (Кетоцеф) при парентеральном введении хорошо проникает во многие органы и ткани, в том числе через ГЭБ (при воспалении). Выводится преимущественно почками.

Цефуроксим-аксетил (Зиннат) — производное цефуроксима для при­ема внутрь, представляет собой пролекарство.

Цефаклор — хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, прони­кает во многие органы и ткани, через ГЭБ не проходит. Выводится с мочой. _с

Цефалоспорины III поколения отличаются высокой активностью в отноше­нии большинства грамотрицательных бактерий, в том числе резистентных к дру­гим антибиотикам. Некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. Вместе с тем по действию на стафилококки, стрептококки и другие грамположительные бактерии цефалоспо­рины III поколения уступают препаратам I—II поколений. Все цефалоспорины этого поколения устойчивы к действию р-лактамаз грамотрицательных микро­организмов.

Показания к назначению цефалоспоринов III поколения включают ин­фекции разной локализации: верхних и нижних дыхательных путей, мочевы­водящих путей, кожи, мягких тканей, кишечные инфекции, сепсис, гонорея, менингит.

Цефотаксим (Клафоран) — основной представитель цефалоспоринов III поколения для парентерального введения. Препарат хорошо проникает в различ­ные ткани и проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется через почки. Т около 1 ч.

Цефтриаксон (Лонгацеф) по спектру активности сходен с цефотаксимом, но имеет более длительный t (5—7 ч). Является средством выбора при гонорее.

Цефтазидим (Фортум) ицефоперазон (Цефобид) отличается высокой активностью в отношении синегнойной палочки, поэтому применяются преиму­щественно при инфекциях, вызванных этим возбудителем.

У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий спектр антимикробного действия, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Для них характерна более высокая устойчивость к действию р-лактамаз.

Применяются цефалоспорины IV поколения при тяжелых инфекциях, вызван­ных полирезистентной микрофлорой, а также для лечения инфекций у пациен­тов с иммунодефицитом.

Цефепим (Максипим) и цефпером (Кейтен) при парентеральном вве­дении хорошо проникают во многие органы и ткани, проникают через ГЭБ. Вы­водятся преимущественно в неизмененном виде через почки.

Карбапенемы относятся к группе β-лактамных антибиотиков. Они характери­зуются более высокой устойчивостью к действию β-лактамаз и обладают широ­ким спектром антибактериального действия, включая штаммы, устойчивые к це-фалоспоринам III и IV поколений.

Карбапенемы являются резервными антибиотиками и применяются при тя­желых инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов.

К группе карбапенемов относятся имипенем и меропенем, тиенам.

Имипенем является производным тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Для медицинского применения выпускается комбинирован­ный препарат, содержащий имипенем в сочетании со специфическим ингибито­ром дегидропептидазы-I почечных канальцев — циластатином. Такое сочетание тормозит метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентра­цию неизмененного антибиотика в почках и мочевыводящих путях. Этот комби­нированный препарат носит название «Тиенам».

Тиенам вводится внутривенно. Хорошо проникает во многие органы и ткани, проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга. t_(/i составляет 1 ч. При применении препарата возможны аллергические реакции, тошнота, рво­та, судороги.

Меропенем (Меронем) в отличие от имипенема не разрушается дегидро-пептидазой почечных канальцев, поэтому применяется без ее ингибиторов. По остальным показателям близок к имипенему.

Источник